药物相互作用
目前埃克替尼尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶有明显诱导作用。
因此，在与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：CYP2C19诱导剂（如氨鲁米特）和CYP3A4诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓类、钙通道阻断剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）。
13药物过量
目前尚不清楚过量服用埃克替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量埃克替尼的特异治疗方法。在Ⅰ期临床实验中，部分患者服用剂量达400mg，每日三次时，不良反应（主要是皮疹和腹泻）的发生率和严重程度均增加。对于服用药物过量引起的不良反应给予对症治疗，特别是严重腹泻应给予及时的治疗。
14临床试验
一项在中国27家临床研究机构中进行的随机、双盲双模拟、平行对照（1:1）、多中心Ⅲ期临床试验（ICOGEN），评价了埃克替尼和吉非替尼单药治疗既往接受一个或两个化疗的局部晚期（ⅢB或Ⅳ期）或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。受试者按1:1随机分配接受埃克替尼125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次口服给药，直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期（PFS），次要疗效指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP）以及生活质量（HRQoL）。
受试者的人口学资料和疾病特征比较分析情况见表3：
表3 ICOGEN试验两组间受试者的人口学资料和疾病特征比较
*统计学检验均无显著性意义。
在所有符合入排标准随机化入组。并至少使用过一次试验用药的受试者（FAS集）中，主要疗效指标和次要疗效指标分析结果见表4。生存曲线见图1（Kaplan-Meier法）。
表4 埃克替尼和吉非替尼组疗效比较（FAS集）
*两组间比较，采用Log-Rank检验，无统计学意义。
**采用COX比例风险模型分析，估计风险比及其95%CI。其上限为1.046低于研究设定的非劣效性界值1.14，提示埃克替尼非劣效于吉非替尼。
#截止2010年11月收集的OS数据。仅197例患者达到终点，中位OS为推测数据，故尚不能确定其95%的可信区间（CI）。
图1 埃克替尼与吉非替尼组PFS的生存分析（Kaplan-Meier）
EGFR基因突变与疗效
ICOGEN研究对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。运用DxS的Scorpions ARMS法对132例样本的EGFR突变检测，其中埃克替尼组和吉非替尼组各66例，两组检测结果阳性患者分别为27例和39例，突变率分别为40.9%（27/66）和59.1%（39/66）。详见表5。
表5 埃克替尼和吉非替尼组EGFR突变比例的比较分析
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埃克替尼组EGFR基因突变型共27例，最佳疗效为PR患者16例，客观反应率（ORR）为59.3%（16/27），而在39例野生型的患者中，其中最佳疗效PR患者2例，客观反应率（ORR）为5.1%（2/39），差异有统计学意义（P＜0.001）。
在PFS的数据分析中，EGFR突变27例患者中，中位PFS为198天，而野生型的39例患者中，中位PFS为70天，差异有统计学意义（P＜0.01）。详见表6
截止时间OS数据分析中，EGFR突变患者中位OS在500天以上；而野生型的中位OS为296天。
表6 EGFR突变与野生型患者在两组间的疗效比较
因目前获得的EGFR检测的样本量有限，对于EGFR突变型或野生型亚组人群的作用差别尚需进一步大样本研证实。针对EGFR突变人群的研究正在计划中。
其他因素与疗效
COX比例风险模型与分析结果显示，吸烟状态、PS评分、病理类型以及疾病分期4个因素均对PFS有显著性影响：吸烟/非吸烟风险比为1.317（1.043，1.662，P=0.0021），PS评分2分/PS评分0-1分风险比为1.657（1.102，2.49，P=0.015），腺癌/非腺癌风险比为0.601（0.455，0.794，P=0.0003），Ⅳ期/Ⅲ期风险比为1.45（1.062，1.98，P=0.0019）。提示非吸烟、组织学类型为腺癌、体力状况良好的Ⅲ期患者更可能从本品的治疗中获益更好，但尚需要更大样本的研究确证。
15药理毒理
药理作用
埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶活性的半数有效浓度（IC50）为5nM，在所测试的88种激酶中，500nM浓度的埃克替尼只对EGFR野性型及其突变型有明显的抑制作用，对其他激酶均没有一直作用，提示埃克替尼是一个高选择性的EGFR激酶抑制剂。体外研究和动物实验表明埃克替尼可抑制多种人肿瘤细胞株的增殖。
毒理研究
临床前研究资料表明，埃克替尼安全性良好，仅在犬连续多次给药270天时，在60mg
给药剂量组见氨基转移酶偏高等可逆性毒性反应。
在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）、体外哺乳动物细胞和体内小鼠微核试验中，埃克替尼未显示遗传毒性作用。埃克替尼对雄性小鼠生殖系统无明显影响，对Wistar大鼠无致畸作用。埃克替尼对孕鼠生殖功能及胚胎生长发育有抑制作用。在高剂量（300mg）时，可使活胎率和胎重显著下降，部分胎鼠颈背部或眼周淤血，但未见外观、内脏畸形及骨化率异常。
目前尚未开展致癌性研究。
16药代动力学
本品分别在22例健康受试者和71例晚期NSCLC患者中分别进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究；口服后吸收迅速，分布广泛。平均血浆半衰期为约6小时，健康志愿者和癌症患者没有明细区别。埃克替尼口服7-11天后达到稳态，没有明显的蓄积。
吸收
药代动力学结果显示，晚期NSCLC患者单次口服125mg剂量后埃克替尼吸收迅速，达峰时间在0.5-4hr，平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL，平均AUCo-last为3.4±1.21hr·mg/L。
晚期NSCLC患者每日3次每次口服125mg，连续7-11日可达到稳态。达稳态以后，受试者单次使用125mg后的达峰时间分别在1.5hr(0-4hr);平均Cmax为1860±721.84ng/mL；平均AUCo-last为5.89±2.21hr·mg/L。
在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中没有比较食物对吸收的影响。
分布
晚期NSCLC患者单次口服150mg（空腹服用）后，平均CL/F为13.3±4.78L/hr；平均Vz/F为115±63.26L。125mg剂量组肾累积排泄量Ae24h未0.234±0.1mg。125mg剂量组埃克替尼经尿排泄百分比为0.187%。
达到稳态后，晚期NSCLC患者单次服用125mg后，肾累积排泄Ae8h为0.544±0.31mg，埃克替尼经尿排泄百分比为0.436%。
空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容积分别为355L和113L，提示其在组织内分布广泛。
代谢
体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶明显诱导作用。（见【药物相互作用】）。
埃克替尼在人体主要经肝脏代谢，存在29种代谢产物，其中19中Ⅰ相答谢产物，10种Ⅱ相代谢产物。Ⅰ期代谢反应为4-羟基唑啉环的侧链开环与开环后氧化反应、苯乙炔环15位羟基化和14位乙炔氧化，Ⅱ相代谢反应为葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。
单次给药时五种主要代谢产物Cmax总和为原药的19%～29%，其半衰期在5～16.5小时之间。多次连续给药后，五种主要代谢产物在7天左右达到稳态，其Cmax和AUC总和均为原药的18%，谷浓度总和相当于原药的29%。
消除
空腹和餐后服用埃克替尼总的血浆清除率分别为46L/hr和22L/hr。主要通过粪便与尿液排泄（79.5%），其中粪便排泄占74.7%。排出形式以代谢产物为主（81.4%），原型药物占18.6%。
尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。
目前埃克替尼尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶有明显诱导作用。
因此，在与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：CYP2C19诱导剂（如氨鲁米特）和CYP3A4诱导剂（如奈夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4底物（如苯二氮卓类、钙通道阻断剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）。
13药物过量
目前尚不清楚过量服用埃克替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量埃克替尼的特异治疗方法。在Ⅰ期临床实验中，部分患者服用剂量达400mg，每日三次时，不良反应（主要是皮疹和腹泻）的发生率和严重程度均增加。对于服用药物过量引起的不良反应给予对症治疗，特别是严重腹泻应给予及时的治疗。
14临床试验
一项在中国27家临床研究机构中进行的随机、双盲双模拟、平行对照（1:1）、多中心Ⅲ期临床试验（ICOGEN），评价了埃克替尼和吉非替尼单药治疗既往接受一个或两个化疗的局部晚期（ⅢB或Ⅳ期）或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。受试者按1:1随机分配接受埃克替尼125mg每天三次或吉非替尼250mg每天一次口服给药，直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期（PFS），次要疗效指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP）以及生活质量（HRQoL）。
受试者的人口学资料和疾病特征比较分析情况见表3：
表3 ICOGEN试验两组间受试者的人口学资料和疾病特征比较
*统计学检验均无显著性意义。
在所有符合入排标准随机化入组。并至少使用过一次试验用药的受试者（FAS集）中，主要疗效指标和次要疗效指标分析结果见表4。生存曲线见图1（Kaplan-Meier法）。
表4 埃克替尼和吉非替尼组疗效比较（FAS集）
*两组间比较，采用Log-Rank检验，无统计学意义。
**采用COX比例风险模型分析，估计风险比及其95%CI。其上限为1.046低于研究设定的非劣效性界值1.14，提示埃克替尼非劣效于吉非替尼。
#截止2010年11月收集的OS数据。仅197例患者达到终点，中位OS为推测数据，故尚不能确定其95%的可信区间（CI）。
图1 埃克替尼与吉非替尼组PFS的生存分析（Kaplan-Meier）
EGFR基因突变与疗效
ICOGEN研究对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。运用DxS的Scorpions ARMS法对132例样本的EGFR突变检测，其中埃克替尼组和吉非替尼组各66例，两组检测结果阳性患者分别为27例和39例，突变率分别为40.9%（27/66）和59.1%（39/66）。详见表5。
表5 埃克替尼和吉非替尼组EGFR突变比例的比较分析
埃克替尼组EGFR基因突变型共27例，最佳疗效为PR患者16例，客观反应率（ORR）为59.3%（16/27），而在39例野生型的患者中，其中最佳疗效PR患者2例，客观反应率（ORR）为5.1%（2/39），差异有统计学意义（P＜0.001）。
在PFS的数据分析中，EGFR突变27例患者中，中位PFS为198天，而野生型的39例患者中，中位PFS为70天，差异有统计学意义（P＜0.01）。详见表6
截止时间OS数据分析中，EGFR突变患者中位OS在500天以上；而野生型的中位OS为296天。
表6 EGFR突变与野生型患者在两组间的疗效比较
因目前获得的EGFR检测的样本量有限，对于EGFR突变型或野生型亚组人群的作用差别尚需进一步大样本研证实。针对EGFR突变人群的研究正在计划中。
其他因素与疗效
COX比例风险模型与分析结果显示，吸烟状态、PS评分、病理类型以及疾病分期4个因素均对PFS有显著性影响：吸烟/非吸烟风险比为1.317（1.043，1.662，P=0.0021），PS评分2分/PS评分0-1分风险比为1.657（1.102，2.49，P=0.015），腺癌/非腺癌风险比为0.601（0.455，0.794，P=0.0003），Ⅳ期/Ⅲ期风险比为1.45（1.062，1.98，P=0.0019）。提示非吸烟、组织学类型为腺癌、体力状况良好的Ⅲ期患者更可能从本品的治疗中获益更好，但尚需要更大样本的研究确证。
15药理毒理
药理作用
埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶活性的半数有效浓度（IC50）为5nM，在所测试的88种激酶中，500nM浓度的埃克替尼只对EGFR野性型及其突变型有明显的抑制作用，对其他激酶均没有一直作用，提示埃克替尼是一个高选择性的EGFR激酶抑制剂。体外研究和动物实验表明埃克替尼可抑制多种人肿瘤细胞株的增殖。
毒理研究
临床前研究资料表明，埃克替尼安全性良好，仅在犬连续多次给药270天时，在60mg
给药剂量组见氨基转移酶偏高等可逆性毒性反应。在基因突变分析（细菌和体外哺乳动物细胞）、体外哺乳动物细胞和体内小鼠微核试验中，埃克替尼未显示遗传毒性作用。埃克替尼对雄性小鼠生殖系统无明显影响，对Wistar大鼠无致畸作用。埃克替尼对孕鼠生殖功能及胚胎生长发育有抑制作用。在高剂量（300mg
）时，可使活胎率和胎重显著下降，部分胎鼠颈背部或眼周淤血，但未见外观、内脏畸形及骨化率异常。目前尚未开展致癌性研究。
16药代动力学
本品分别在22例健康受试者和71例晚期NSCLC患者中分别进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究；口服后吸收迅速，分布广泛。平均血浆半衰期为约6小时，健康志愿者和癌症患者没有明细区别。埃克替尼口服7-11天后达到稳态，没有明显的蓄积。
吸收
药代动力学结果显示，晚期NSCLC患者单次口服125mg剂量后埃克替尼吸收迅速，达峰时间在0.5-4hr，平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL，平均AUCo-last为3.4±1.21hr·mg/L。
晚期NSCLC患者每日3次每次口服125mg，连续7-11日可达到稳态。达稳态以后，受试者单次使用125mg后的达峰时间分别在1.5hr(0-4hr);平均Cmax为1860±721.84ng/mL；平均AUCo-last为5.89±2.21hr·mg/L。
在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax增加59%，AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中没有比较食物对吸收的影响。
分布
晚期NSCLC患者单次口服150mg（空腹服用）后，平均CL/F为13.3±4.78L/hr；平均Vz/F为115±63.26L。125mg剂量组肾累积排泄量Ae24h未0.234±0.1mg。125mg剂量组埃克替尼经尿排泄百分比为0.187%。
达到稳态后，晚期NSCLC患者单次服用125mg后，肾累积排泄Ae8h为0.544±0.31mg，埃克替尼经尿排泄百分比为0.436%。
空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容积分别为355L和113L，提示其在组织内分布广泛。
代谢
体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢，对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝P450酶明显诱导作用。（见【药物相互作用】）。
埃克替尼在人体主要经肝脏代谢，存在29种代谢产物，其中19中Ⅰ相答谢产物，10种Ⅱ相代谢产物。Ⅰ期代谢反应为4-羟基唑啉环的侧链开环与开环后氧化反应、苯乙炔环15位羟基化和14位乙炔氧化，Ⅱ相代谢反应为葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。
单次给药时五种主要代谢产物Cmax总和为原药的19%～29%，其半衰期在5～16.5小时之间。多次连续给药后，五种主要代谢产物在7天左右达到稳态，其Cmax和AUC总和均为原药的18%，谷浓度总和相当于原药的29%。
消除
空腹和餐后服用埃克替尼总的血浆清除率分别为46L/hr和22L/hr。主要通过粪便与尿液排泄（79.5%），其中粪便排泄占74.7%。排出形式以代谢产物为主（81.4%），原型药物占18.6%。
尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。